计算药剂学——制药4.0中的人工智能和建模

《计算药剂学：制药 4.0中的人工智能和建模》全书共 17章，主要内容包括：计算药剂学简介（第 1章）、人工智能在药物递送领域的机遇与挑战（第 2章）、药剂学计算资源（第 3章）、干粉吸入给药方式的计算机数值模拟技术（第 4章）、药物递送中的分子模拟（第 5章）、固体制剂 3D结构研究（第 6章）、基于非平衡热力学模型研究药物及制剂的溶解机制（第 7章）、PBPK建模在制剂开发中的应用（第 8章）、药物递送中的分子建模（第 9章）、基于树枝状聚合物的递送技术与计算药剂学的结合及其在纳米医学时代的潜力（第 10章）、人工智能与计算建模在经口吸入药物研发中的应用（第 11章）、使用 3D打印技术的数字处方开发（第 12章）、专家系统在药物处方工艺设计中的研究与应用（第 13章）、固体片剂药物生产工艺研发及其多尺度模型（第 14章）、药物开发中的机器学习（第 15章）、生物医药专利大数据分析及应用（第 16章）以及模型引导的药物研发监管要求与思考（第 17章）。
《计算药剂学：制药 4.0中的人工智能和建模》可为制药领域研究人员、高等院校相关专业研究生和本科生提供将人工智能和多尺度模拟技术应用于药物制剂研究的一个全景概貌。

欧阳德方，澳门大学中华医药研究院和健康科学学院公共卫生和医药管理学系副教授，PI，博士生导师。 欧阳德方教授具有药剂学和计算机科学的多科学背景，兼具工业界和学术界的丰富经验。他于沈阳药科大学药物制剂专业获得学士学位（2000年）和硕士学位（2005年）。2010年在澳大利亚昆士兰大学药学院获博士学位，博士论文获校长奖。2011年1月起在英国阿斯顿大学药学系任药剂学讲师（PI）。2014年11月起加入澳门大学任教（PI）。 自2011年起，欧阳教授先锋性地将人工智能、大数据和多尺度模拟技术联合用于药物制剂研究，开创了“计算药剂学”研究方向，构建了药物制剂人工智能平台（FormulationAI），并在Journal of Controlled Release, Chemical Engineering Journal, Acta Pharmaceutica Sinica B, Drug Discovery today, Carbohydrate Polymers等SCI杂志发表论文90余篇，国内外学术邀请报告100多次。应邀担任国际药学期刊In Silico Pharmacology主编、Drug Delivery and Translational Research副主编和编委（Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, Pharmaceutical Research, Pharmaceutics, Journal of Pharmaceutical Science）。

第1章 计算药剂学简介 001
1.1 药剂学研究现状 002
1.2 什么是计算药剂学？ 004
1.3 关于本书 006
参考文献 007

第2章 人工智能在药物递送领域的机遇与挑战 009
2.1 引言 010
2.2 机器学习算法 012
2.2.1 线性模型 014
2.2.2 人工神经网络 014
2.2.3 深度学习 014
2.2.4 遗传算法 015
2.2.5 模糊神经网络 016
2.2.6 支持向量机 016
2.2.7 决策树 016
2.2.8 集成学习 017
2.3 机器学习在药剂学中的应用 017
2.3.1 速释片剂 022
2.3.2 硬明胶胶囊 023
2.3.3 口服缓释制剂 023
2.3.4 乳液、微乳液和纳米乳液药物递送系统 024
2.3.5 水凝胶经皮给药系统 025
2.3.6 纳米药物递送系统 025
2.3.7 固体分散体 028
2.3.8 环糊精 028
2.4 大模型在药物发现和药物开发领域的应用 029
2.4.1 下游药物发现与开发任务的语言模型预训练 029
2.4.2 多任务学习和多性质预测的预训练在药物发现与开发领域的应用 030
2.5 人工智能在临床与精准医学领域的应用 032
2.6 机遇与挑战 033
2.7 总结 035
参考文献 035

第3章 药剂学计算资源 043
3.1 计算药剂学的概念 044
3.2 计算药剂学数据库 045
3.2.1 数据库技术推动药物制剂领域快速发展 045
3.2.2 药剂学数据库资源 046
3.3 药物制剂计算平台资源 050
3.3.1 人工智能推动药物剂型快速研发和评价 050
3.3.2 计算药剂学中的人工智能模型 051
3.3.3 计算平台/ 网络服务器 055
3.4 数据库和计算平台的实现方法 058
3.5 总结 060
参考文献 061

第4章 干粉吸入给药方式的计算机数值模拟技术 063
4.1 引言 064
4.2 离散元法 065
4.3 颗粒团聚模拟 066
4.3.1 仅药物颗粒团聚体的形成 066
4.3.2 基于载体的团聚体的形成 067
4.4 颗粒团聚体解聚模拟 068
4.4.1 空气动力学力引起的解聚 068
4.4.2 机械冲击引起的解聚 069
4.5 DPI 中颗粒沉积模拟 071
4.5.1 装置尺度上的DEM-CFD 模拟 071
4.5.2 CFD-DPM 雾化建模 072
4.6 总结 073
参考文献 074

第5章 药物递送中的分子模拟：一项聚合物保护修饰的案例研究 079
5.1 引言 080
5.1.1 前药和纳米医学：缓解药物递送中的平衡作用 080
5.1.2 药物递送中的聚合物 082
5.1.3 机制阐释：制药学中的生物物理学范式 087
5.1.4 分子动力学模拟：一种机制阐释的工具 088
5.2 聚合物在药物递送中的分子动力学 模拟 094
5.2.1 基于脂质的体系 094
5.2.2 基于聚合物的体系 099
5.2.3 基于蛋白质的体系 114
5.2.4 无机纳米颗粒 119
5.3 结论 124
参考文献 125

第6章 固体制剂3D 结构研究 151
6.1 引言 152
6.2 固体制剂的结构与研究方法概述 152
6.2.1 固体制剂的结构 152
6.2.2 固体制剂结构的研究方法 153
6.3 同步辐射X 射线显微断层扫描成像技术 154
6.4 基于SR-μCT 的三维结构重建 155
6.4.1 样品的制备 155
6.4.2 图像采集和三维重建 157
6.4.3 模型构建与分析 158
6.5 三维可视化和定量表征 159
6.5.1 颗粒和颗粒系统的微观结构 159
6.5.2 固体剂型的静态结构和材料分布 162
6.5.3 亲水性基质片的动态结构 164
6.5.4 渗透泵片的动态结构 166
6.6 展望 174
参考文献 174

第7章 基于非平衡热力学模型研究药物及制剂的溶解机制 179
7.1 引言 180
7.2 理论基础和模型 182
7.2.1 相平衡和化学势 182
7.2.2 化学势梯度模型 183
7.2.3 统计速率理论 184
7.2.4 微扰- 统计缔合流体理论（PC-SAFT） 185
7.2.5 用PC-SAFT 计算活度系数 185
7.2.6 溶解动力学的计算 186
7.3 实验方法 186
7.3.1 API 溶解度的测定 186
7.3.2 量热性质的测定 186
7.3.3 API/ 聚合物制剂的制备 187
7.3.4 DSC、XRD 和SEM 表征 187
7.3.5 体外本征溶解动力学测定 187
7.3.6 紫外- 可见分光光度分析 188
7.4 机制分析与模型预测 188
7.4.1 晶体API 的溶解动力学与溶解机制 188
7.4.2 API/ 聚合物制剂的溶解动力学 193
7.5 总结 202
参考文献 202

第8章 PBPK 建模在制剂开发中的应用 209
8.1 引言 210
8.2 用于建模的药代动力学软件 210
8.2.1 定量构效/ 构性关系（QSAR/QSPR）建模 210
8.2.2 药物从头设计（de novo）和合成计划 211
8.2.3 使用分子动力学模拟进行药物制剂设计 212
8.2.4 基于生理的药代动力学模型的制剂开发设计 212
8.3 不同类型制剂的建模机制 213
8.3.1 针对口服固体制剂的模型 214
8.3.2 针对吸入制剂的模型 215
8.3.3 皮肤模型 216
8.3.4 长效注射剂模型 217
8.3.5 不足与改进 220
8.4 总结 220
参考文献 221

第9章 药物递送中的分子建模 225
9.1 引言 226
9.2 分子动力学模拟的基本原理和分子建模方法 230
9.2.1 分子动力学模拟的基本原理 231
9.2.2 分子建模 232
9.2.3 分子动力学模拟 232
9.3 纳米颗粒给药策略中的分子动力学模拟 233
9.3.1 碳基纳米材料 233
9.3.2 硅基纳米材料 238
9.3.3 金属基纳米材料 239
9.3.4 其他纳米材料 243
9.3.5 分子动力学在药物递送系统中的其他应用 245
9.4 总结 246
参考文献 247

第10章 基于树枝状聚合物的递送技术与计算药剂学的结合及其在纳米医学时代的潜力 253
10.1 引言 254
10.2 树枝状聚合物作为药物/ 基因递送系统及其制药应用 256
10.2.1 多功能载体系统 256
10.2.2 增溶剂 262
10.2.3 渗透促进剂 266
10.2.4 药物递送系统 271
10.2.5 治疗剂 275
10.2.6 基因递送系统 277
10.2.7 树枝状大分子在新型冠状病毒感染中的应用 281
10.3 树枝状聚合物给药的计算问题与挑战 282
10.4 总结 286
参考文献 287

第11章 人工智能与计算建模在经口吸入药物研发中的应用 295
11.1 引言 296
11.2 慢性呼吸系统疾病与吸入治疗 296
11.2.1 慢性呼吸系统疾病 296
11.2.2 吸入治疗 296
11.2.3 吸入给药装置 297
11.3 计算建模简介 298
11.3.1 计算流体力学模型 298
11.3.2 生理药代动力学模型 298
11.3.3 人工智能模型 299
11.3.4 计算模型的验证与确认 300
11.4 计算模型在吸入装置与制剂研发过程中的应用 301
11.4.1 计算模型在雾化器研发过程中的应用 301
11.4.2 计算模型在pMDI 研发过程中的应用 301
11.4.3 计算模型在SMI 研发过程中的应用 302
11.4.4 计算模型在DPI 研发过程中的应用 302
11.4.5 计算模型在吸入药物制剂研发过程中的应用 303
11.5 计算模型在吸入药物药效评价中的应用 304
11.5.1 药物沉积的预测模型 304
11.5.2 吸入药物吸收与溶出的PBPK建模 306
11.6 计算模型在慢性呼吸系统疾病管理中的应用 308
11.6.1 基于吸入药物装置的电子检测设备 308
11.6.2 患者依从性的改善 309
11.6.3 吸入参数的测量 309
11.6.4 急性加重的预测模型 310
11.7 当前挑战与未来 310
11.8 总结 312
参考文献 312

第12章 使用3D 打印技术的数字处方开发：人工智能与建模 319
12.1 引言 320
12.2 药物制剂处方中的3D 打印方法 321
12.2.1 挤出法 322
12.2.2 粉末法 322
12.2.3 液体法 323
12.2.4 板材层压法 323
12.3 使用3D 打印技术实现新颖的片剂结构 323
12.3.1 使用3D 打印技术构建独特的片剂外部几何结构 323
12.3.2 使用3D 打印技术构建独特的片剂内部几何结构 324
12.4 使用3D 打印进行处方开发的人工智能 325
12.4.1 辅料选择 325
12.4.2 使用3D 打印的制剂开发 325
12.5 使用3D 打印进行处方开发中的数学建模 329
12.5.1 预测可打印性 329
12.5.2 溶出曲线预测 330
12.6 3D 打印处方源于设计 335
12.6.1 3D 打印处方源于设计（3DFbD?）的方法 335
12.6.2 3DFbD? 对质量源于设计的贡献 336
12.7 总结 337
参考文献 338

第13章 专家系统在药物处方工艺设计中的研究与应用 341
13.1 引言 342
13.2 专家系统的结构 343
13.2.1 数据库 343
13.2.2 规则库 346
13.2.3 推理引擎 347
13.2.4 用户界面 349
13.3 应用 350
13.3.1 SeDeM 专家系统 353
13.3.2 中药质量控制专家系统 356
13.4 总结 362
参考文献 363

第14章 固体片剂药物生产工艺研发及其多尺度模型 369
14.1 引言 370
14.2 片剂的药物制造过程 371
14.3 计算模型 373
14.4 研究案例 379
14.4.1 谢菲尔德大学的中型试验工厂 379
14.4.2 连续直接压片过程的模拟 380
14.5 总结 383
参考文献 384

第15章 药物开发中的机器学习 387
15.1 引言 388
15.2 制药材料科学 389
15.2.1 与制药相关的数据库实例 389
15.2.2 模拟 391
15.3 产品设计 392
15.4 药品制造 394
15.4.1 过程数据和预测模型 394
15.4.2 作为数据源的过程分析 395
15.4.3 与个性化药品生产系统有关的方面 396
15.5 制药环境中的分析化学 397
15.6 总结 397
参考文献 398

第16章 生物医药专利大数据分析及应用 401
16.1 引言 402
16.1.1 专利数据的应用现状 402
16.1.2 专利数据在生物医药研究中的应用 402
16.1.3 概念框架 403
16.2 专利格局分析 403
16.2.1 数据收集和标准化处理 404
16.2.2 文献计量分析 404
16.2.3 专利格局分析标准 404
16.2.4 专利检索数据库 406
16.3 从专利数据中挖掘化学信息 407
16.3.1 专利中的化学信息 407
16.3.2 化学信息数据挖掘方法 408
16.3.3 专利化学信息数据库 410
16.3.4 常用OCSR 工具比较 411
16.4 从专利数据中挖掘生物信息 411
16.4.1 专利中的生物信息 411
16.4.2 生物序列专利挖掘方法 412
16.4.3 专利生物信息数据库 414
16.4.4 专利中抗体序列数据挖掘—案例介绍 417
16.5 药剂学专利数据挖掘 418
16.5.1 药剂学专利分析 418
16.5.2 药剂学专利数据挖掘 419
16.6 实际操作及相关问题 420
16.6.1 专利检索数据库 421
16.6.2 化学信息数据库 423
16.6.3 生物信息数据库 424
16.6.4 现有专利数据库面临的挑战 428
16.6.5 生物医药专利分析流程 429
16.7 总结 430
参考文献 430

第17章 模型引导的药物研发（MIDD）监管要求与思考 435
17.1 MIDD 发展的驱动力 436
17.2 建模方法的监管指南 438
17.2.1 E-R 模型或PK/PD 模型 438
17.2.2 Pop-PK 模型 438
17.2.3 PBPK 模型 439
17.2.4 计算流体动力学建模和其他建模技术 440
17.3 关于MIDD 的一些新思考 440
17.3.1 PBPK 模拟用于体内试验的豁免 440
17.3.2 通过PK 相关的模拟以减轻BE研究的负担 442
17.3.3 机器学习及其统计方法的应用 444
17.3.4 监管部门正努力促进MIDD 的应用 444
17.4 我国在定量药理学方面的进展 445
17.5 总结 446
参考文献 446