神经发育起源调控大脑新皮层功能图谱形成

"大脑新皮层是进化的终端产物，执行一系列高级神经功能，其感觉神经元展现出不同的生理功能特性并形成功能图谱，这是大脑新皮层组织和功能的一个根本属性。然而在不同物种中，大脑皮层功能图谱的组成形式存在明显差异：在高等哺乳动物（如猫、猴等）皮层中，执行相同生理功能的神经元聚集排列在一起，形成聚集型（clustered）功能图谱；而在啮齿类哺乳动物（如小鼠、大鼠等）中，大脑皮层功能图谱则呈现出分散型（“salt-and-pepper”）模式。目前对大脑皮层功能图谱的发育起源和形成机制仍不清楚。为此，本课题通过系统性分析大脑皮层功能图谱的形成机制、环路以及分子基础，并结合神经疾病状态下，大脑皮层功能图谱异常的排列形式，从神经元发育起源的角度揭示了大脑新皮层功能图谱的组装形式。
本研究结合谱系追踪、四通道电生理以及双光子在体成像技术，发现新皮层兴奋性神经元的亲缘关系以及空间排布方式影响了其突触连接以及功能特性，进而调控了新皮层功能图谱的精准组装。具体体现在，由进行不对称、神经发生分裂的神经干细胞（radial glial progenitors，RGPs)所产生的姐妹神经元之间优先形成化学突触联系；而由进行对称、增殖分裂的RGPs所产生的表姐妹神经元之间则特异性地减少水平方向的突触形成。与之相符的，水平方向排列的表姐妹神经元呈现出明显的功能差异性，进而加剧了功能图谱的局部异质性，致使小鼠新皮层功能图谱表现为“salt-and-pepper”排列形式。此外，姐妹神经元的自发活动存在较高的同步性，而表姐妹神经元自发活动相对独立。进一步研究发现，敲除成簇原钙粘蛋白（clustered protocadherins，cPCDHs），消除了表姐妹神经元之间的功能选择差异，从而改变了大脑新皮层功能图谱的组成模式。此外，唐氏综合征小鼠大脑新皮层中因cPCDHs表达下调，导致同克隆神经元功能相似性增加，大脑皮层功能图谱出现相对主导表征。相反，敲除自闭症相关基因（Dyrk1a，Chd8，Fmr1），则会导致姐妹神经元不再作为一个功能单位执行相似的功能。
综上所述，本研究发现cPCDHs介导的谱系发生过程调控了小鼠新皮层功能图谱（“salt-and-pepper”）的形成。该研究为我们理解新皮层功能图谱形成的内在机制提供了重要的理论基础，也为相关脑疾病的研究提供了新思路。"